Die Natrium-/Glukose-Co-Transporter-2(SGLT2)-Inhibitoren Empagliflozin und Canagliflozin waren die ersten Antidiabetika, für die in großen Endpunktstudien gezeigt worden ist, dass sie vor kardiovaskulären Erkrankungen schützen (primärer Studien-Endpunkt Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) und – im Fall von Empagliflozin – sogar die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität senken. Auch Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz (als sekundärer Studienendpunkt) nahmen ab.

Darüber hinaus sind SGLT2-Inhibitoren offenbar in der Lage, renale Endpunkte wie Nierenfunktionsverlust, Notwendigkeit einer Nierenersatz-Therapie oder Tod durch Nierenerkrankung zu reduzieren. Doch woher kommt der kardiovaskuläre und renale Schutzeffekt der eigentlich als Blutzuckersenker entwickelten Wirkstoffklasse?

In einem State-of-the-Art-Review im Journal of the American College of Cardiology (JACC) geben Dr. Thomas A. Zelniker von der Cardiovascular Division am Brigham and Women’s Hospital in Boston und Prof. Dr. Eugene Braunwald von der Harvard Medical School in Boston einen Überblick über die möglichen kardiovaskulären Wirkmechanismen, „die anders als die hypoglykämischen Effekte der SGLT2-Inhibitoren noch nicht komplett verstanden sind“ [1].

Blutdrucksenkung

Zu den bekannten kardiovaskulären Wirkungen zählt die Blutdrucksenkung durch die SGLT2-Hemmer: So nimmt der systolische Druck um 4 bis 6 mmHg und der diastolische um 1 bis 2 mmHg ab. Die Herzfrequenz bleibt unbeeinflusst. Für die Blutdrucksenkung wird auf kurze Sicht die durch die Substanzklasse verursachte Diurese verantwortlich gemacht. Es zeigte sich aber, dass das Urinzeitvolumen nach 12 Wochen Behandlung wieder auf den Ausgangswert zurückkehrt, während die Blutdrucksenkung bestehen bleibt.

Die Diurese scheint somit nicht der einzige Mechanismus zu sein, über den SGLT2-Inhibitoren den Blutdruck senken. Andere mögliche Mechanismen seien ein Remodeling der Nephronen, eine Verbesserung der Endothelfunktion, eine Reduktion der arteriellen Steifheit oder der glukosurie-bedingte Verlust an Körpergewicht, schreiben Zelniker und Braunwald.

Reduktion von Vor- und Nachlast

Die durch die SGLT2-Inhibition ausgelöste Ausscheidung von Glukose und Natrium im Harn reduziert das Plasmavolumen und senkt die kardiale Vorlast. Die Senkung des arteriellen Druckes und der arteriellen Steifheit wiederum tragen zu einer Reduktion der Nachlast bei.

In diesem Kontext hatte eine exploratorische Analyse der EMPA-REG OUCOME-Studie gezeigt, dass es vor allem Veränderungen von Plasmavolumen-Markern wie Hämatokrit und Hämoglobin sind, die eng mit der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität assoziiert sind. Allerdings sei zu bedenken, dass solche retrospektiven Analysen keinen Beweis für einen kausalen Zusammenhang lieferten, schränken Zelniker und Braunwald ein.

Verbesserung der mitochondrialen Effizienz

Auffallend war, dass in der EMPA-REG-Outcome-Studie schon relativ rasch nach Therapiebeginn die kardiovaskuläre Mortalität unter Empagliflozin abnahm. Dafür könnten hämodynamische Effekte verantwortlich sein, so die Überlegung der beiden Autoren. Und die verbesserte Hämodynamik wiederum könnte auf eine verbesserte Mitochondrien-Funktion in den Myokardzellen und damit eine optimierte Herzleistung zurückzuführen sein.

Für die SGLT2-Inhibitoren Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin wurde gezeigt, dass sie den kardialen Na+/H+-Austauscher (ein Membranprotein, das Na+ in die Zelle schleust und im Austausch H+ hinaus) hemmen. Dies führt zu einer niedrigeren Na+-Konzentration im Zytosol und beeinflusst, da Calcium die Herzmuskelzelle über Austausch mit Natrium verlässt, auch die Calcium-Konzentrationen: Ca2+ nimmt im Zytosol ebenfalls ab, doch die Ca2+-Konzentration in den Mitochondrien steigt.

 

Diese Veränderungen könnten kardioprotektiv wirken, da sowohl eine erhöhte intrazelluläre Na+-Konzentration als auch ein verstärkter Na+-/H+-Austausch mit Arrhythmien, myokardialer Hypertrophie und einer Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz im Zusammenhang stehen“, erklären Zelniker und Braunwald.

Fett als Substrat

SGLT2-Inhibitoren verursachen außerdem rasch hormonelle Veränderungen des Glukose-Stoffwechsels. Nach längerer Behandlung mit den Substanzen nimmt die Oxidation freier Fettsäuren zu, dies stimuliert die Bildung von Ketonkörpern und verstärkt die Nutzung von Fett als Substrat für die Energieproduktion. „Die daraus resultierende verstärkte Verstoffwechslung von Beta-Hydroxy-Butansäure im Herzen könnte zu einer Verbesserung der Mitochondrienfunktion und damit der Myokardleistung beitragen“, schreiben die Autoren.

Reduktion des epikardialen Fettgewebes

Eine erst dieses Jahr veröffentlichte Studie aus Japan zeigt zudem, dass SGLT2-Inhibitoren das epikardiale Fett reduzieren. Diese Fetteinlagerungen zwischen Myokard und viszeraler Schicht des Perikards sind biologisch aktiv. Es wird spekuliert, dass eine Verringerung des epikardialen Fettgewebes die Konzentration schädlicher Stimuli, wie Leptin und Komponenten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), die an Entzündungen und fibrotischen Prozessen in Herz und Gefäßen beteiligt sind, reduzieren könnten.

SGLT2-Inhibition in der Niere

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Haupttodesursache bei Typ-2-Diabetes. Doch mikrovaskuläre Veränderungen tragen zur Entstehung diabetischer Nierenerkrankungen bei, die oft zu terminaler Niereninsuffizienz führen und eine Nierenersatz-Therapie notwendig machen.

„Herz- und Nierenfunktion beeinflussen sich gegenseitig“, betonen Zelniker und Braunwald, „durch systemische Hypertonie, neurohormonelle Aktivierung, Endothel-Dysfunktion und systemische Entzündung“. Insgesamt deute alles auf einen „Teufelskreis aus Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz und chronischem Nierenversagen“ hin, der durch SGLT2-Inhibitoren möglicherweise durchbrochen wird.

An der Pathogenese der diabetischen Nierenerkrankung sind ein erhöhter intraglomerulärer Druck, glomeruläre Hyperfiltration und fibrotische Prozesse beteiligt. Klinisch zeigt sie sich durch eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und/oder durch zunehmende Albuminurie.

 

Wie genau die Inhibition von SGLT2 protektiv auf die intrarenale Hämodynamik wirkt – obwohl die GFR nach Behandlungsbeginn sogar leicht abnimmt – ist den beiden Autoren zufolge nicht eindeutig geklärt.

Veränderungen des tubulo-glomerulären Feedbacks – ein Feedback-Mechanismus des renalen Tubulussystems, der die GFR der tubulären Resorption anpasst – könnten eine Rolle bei der neurohumoralen Aktivierung, der Aufrechterhaltung des Flüssigkeitsvolumens und der extrazellulären Elektrolyt-Homöostase spielen, so Zelniker und Braunwald.

Feedback-Effekte oder natriuretisches Peptid

Ein durch die SGLT2-Inhibitoren bedingter Anstieg der Natriumchlorid-Konzentration in der Tubulus-Flüssigkeit könnte aber auch eine Kaskade auslösen, die die GFR durch Verengung der efferenten Glomerulus-Arteriolen senkt. Das tubulo-glomeruläre Feedback supprimiert außerdem die Sekretion von Renin und dadurch die Produktion von Angiotensin 2.

Und es kann zur Erweiterung der efferenten Glomerulus-Arteriolen beitragen, was den hydrostatischen Druck in den Glomeruli und die GFR noch weiter reduziert. Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern behandelt werden, spielt letzterer Mechanismus allerdings wahrscheinlich eine untergeordnete Rolle, vermuten die beiden Autoren.

Möglicherweise verringere die durch SGLT2-Inhibitoren bedingte Diurese und Natriurese auch die Konzentration an freiem natriuretischem Peptid, auch davon sei eine Verengung der afferenten Tubulus-Arteriolen zu erwarten, so Zelniker und Braunwald.

Schutz trotz leichter GFR-Abnahme

Beide Hypothesen – Veränderungen des tubulo-glomerulären Feedback und Verringerung der Konzentration an freiem natriuretischem Peptid – gehen davon aus, dass die SGLT2-Inhibition anfangs zu einer leichten Abnahme der GFR führt, die Reduktion von Hyperfiltration und intraglomerulärem Druck aber nierenschützend wirkt und so hilft, die Nierenfunktion zu erhalten.

Bei hypovolämischen Patienten sollten SGLT2-Inhibitoren dennoch mit Vorsicht eingesetzt bzw. abgesetzt werden, um eine Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermeiden, schränken Zelniker und Braunwald ein.